快速持续改善中重度特应性皮炎瘙痒的新武

特应性皮炎（atopicdermatitis,AD）是一种慢性、复发性和炎症性皮肤病，在13-17岁青少年中的发病率是0.2%-24.6%，在成人中的发病率是5%-10%[1]。特应性皮炎是由Th2型细胞免疫表型为特征的炎症性皮肤病，IL-4和IL-13是介导其发病的重要细胞因子。瘙痒是该病最常见且负担最重的症状，严重影响患者的睡眠及生活质量。减轻瘙痒是特异性皮炎治疗的难点，如何快速缓解和持续改善中重度特应性皮炎患者的瘙痒呢？

度普利尤单抗（Dupilumab）是首个用于AD系统治疗的靶向药，是一种全人源单克隆抗体。通过靶向结合IL-4和IL-13共有受体IL-4Rα亚单位，阻断IL-4和IL-13下游信号转导，缓解由Th2细胞介导为主的疾病，包括特应性皮炎、哮喘、过敏性鼻炎以及食物过敏等。美国、欧盟和日本均已批准度普利尤单抗治疗中重度特应性皮炎。年6月19日，该药在中国获批用于治疗中重度特应性皮炎。

年4月发表在JAAD杂志上的临床研究《Dupilumabtreatmentresultsinearlyandsustainedimprovementsinitchinadolescentsandadultswithmoderatetosevereatopicdermatitis:Analysisoftherandomizedphase3studiesSOLO1andSOLO2,ADADOL,andCHRONOS》，回顾与总结度普利尤单抗已发表的4项III期临床试验，包括3项针对中重度AD成人患者与1项针对12-18岁中重度AD青少年患者的试验，评价度普利尤单抗对于成人及青少年中重度特应性皮炎瘙痒的起效时间、改善程度和持久性[1]。

研究设计及受试人群

该文的研究对象与研究方法如下：

本研究呈现的数据来自安慰剂组和度普利尤单抗每2周治疗组，共纳入1,例患者，其中例患者每2周接受一次度普利尤单抗治疗。成人患者为18岁及以上，至少有3年的AD病史；青少年患者为12-18岁，至少1年的AD病史。参加这项研究的成人大多有超过20年的AD病史，大多数青少年的AD持续时间也超过14年。

采用的评估量表为瘙痒峰值数值评定量表（thePeakPruritusNumericalRatingScale,PP-NRS）和患者湿疹自我检查评分量表（Patient-OrientedEczemaMeasure,POEM）[2,3]。

这4项III期临床试验，每日观察并测量基线至第16周的瘙痒情况。CHRONOS试验还测量了第17周至第52周期间每周的瘙痒情况。

结果1：度普利尤单抗可快速止痒

与安慰剂组相比，每2周使用一次mg的度普利尤单抗，SOLO研究的成人AD患者与ADADOL研究的青少年AD患者，分别在第2天（P0.01）和第5天（P0.05）获得每日瘙痒评分的最小平方（leasts-quares,LS）平均值相对于基线的改善（图1）。SOLO研究第4天（P0.01）和ADADOL研究第13天（P0.05）度普利尤单抗治疗组，每日瘙痒峰值评分比基线降低3分的人数比例明显高于安慰剂组（图2）。

结果2：度普利尤单抗明显改善瘙痒严重程度

度普利尤单抗治疗组PP-NRS每周的平均值较基线改善均显著优于安慰剂组（P0.）（表1）。在评估的所有时间点中均能观察到度普利尤单抗与安慰剂组相比，瘙痒程度显著改善（P0.），且在16周（所有研究）和52周的整个研究（CHRONOS）中均明显改善瘙痒程度，同时维持到研究结束。

PP-NRS每周的平均值较基线改善3-4分的患者比例，度普利尤单抗治疗组较安慰组更多（P0.）。

结果3：度普利尤单抗对于POEM问卷中瘙痒问题的疗效分析

在这4项III期临床试验中所有的患者几乎每天均存在瘙痒，在研究的16周，使用度普利尤单抗治疗组与安慰剂组相比，每天瘙痒的人数在减少，无瘙痒或只有1-2天有瘙痒的人数在增多，表明瘙痒程度获得了非常明显的改善。在CHRONOS临床试验的第52周，与第16周相比，度普利尤单抗联合TCS比安慰剂组中无瘙痒或只有1-2天有瘙痒的人数更多，每天瘙痒人数占比更少，这表明使用度普利尤单抗联合TCS对瘙痒的控制作用逐渐增强，且持续至1年左右（图3）。

Th2型细胞因子IL-4和IL-13通过激活IL-4受体α亚基（IL-4Rα），促进胸腺基质淋巴细胞生成素的表达，从而激活瘙痒感受器，间接参与特应性皮炎瘙痒的产生。IL-4还可以与瘙痒感觉神经元相互作用，对其他致痒因子（如IL-31）起增敏作用[4]。

度普利尤单抗通过与IL-4Rα相互作用，阻断IL-4和IL-13的效应，抑制Th2细胞介导的免疫反应，并且减轻特应性瘙痒。有研究发现IL-4Rα存在于小鼠脊髓背根神经节神经元上（与慢性瘙痒有关），这可能部分解释了度普利尤单抗对瘙痒的快速起效[1]。

小结：

迄今为止，该研究是关于AD相关瘙痒最大规模的临床研究分析。度普利尤单抗从首次治疗开始显示出对瘙痒迅速和持续的改善，其对瘙痒的控制作用逐渐增强，并持续到治疗结束，疗效长达1年。该药是治疗中重度AD患者的新选择。

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