特应性皮炎进入靶向治疗时代

特应性皮炎有一个很好听的外语缩写名称，叫AD。和绝大多数过敏性疾病一样，AD也是一种慢性、容易反复发作的疾病。特应性皮炎，青少年尤其高发，通常被称为“湿疹”（其实湿疹只是特应性皮炎的一种皮肤表现）。世界卫生组织(WHO)研究显示，全球范围内特应性皮炎患病人数高达2.3亿，是所有皮肤病中负担最高的疾病。我国儿童特应性皮炎患病率为12.9%，成人3.7-8.7%，而且逐渐升高。

针对中重度AD，在靶向药物上市之前，国内外并没有一个可以长期安全、有效的治疗方法。常用的药物有系统性免疫抑制剂、糖皮质激素等，长期使用副作用大，停药后又容易反弹，给病人带来极大的痛苦。抗IgE单克隆抗体（奥马珠单抗）虽然是过敏性疾病治疗领域的一个重大的里程碑，但对于AD效果并不好，因为AD的发病机制核心信号通道并不是IgE。而如今，这一难堪局面正在被打破。

Dupilumab，中文名为度普利尤单抗，是一种人源化的白介素4受体α（IL4R-α）的单克隆抗体，通过拮抗IL4R-α而阻断下游的白介素4（IL-4）和白介素13（IL-13）的作用。而IL-4/13为特应性皮炎发病机制中信号通道的关键分子，因此对AD有潜在的治疗作用。

年，《新英格兰医学杂志》发表了一项Dupilumab早期的随机、双盲、安慰剂对照的多中心临床研究，纳入对象为18岁以上的中重度AD患者。该研究包含2项为期4周的研究、1项为期12周的研究以及1项联合局部糖皮质激素的4周研究。研究终点包括湿疹面积及严重指数评分（EASI）、研究者总体评分、瘙痒、安全性评估、血清标志物等指标。研究结果表明Dupilumab对于所有AD疾病活动度评分显著、快速改善。整个试验无严重不良事件发生，表明其是安全的。具体来看，12周的临床研究中，Dupilumab组85%的AD患者，而安慰剂组只有35%的患者EASI评分下降50%。单抗组高达40%的患者研究者总体评分（IGA，0-4分，4分为最严重）为0-1（皮损完全或几乎完全修复），而安慰剂组仅有7%的患者达到这一目标。单抗组患者瘙痒评分下降了55.7%，而安慰剂组近下降15.1%（p0.）。在联合糖皮质激素的研究中，%的单抗组联合外用激素治疗的患者达到了EASI下降50%及以上的目标，而安慰剂联合外用激素组仅有一半患者达到了这一目标（P=0.），而且单抗组患者使用的局部激素量不到安慰剂组的一半。

Dupilumab治疗安全性良好。绝大多数副作用是轻度或中度的，而且是可逆的。常见的副作用包括鼻咽炎和头痛，单抗治疗组略高。注射局部反应在单抗组也更为频繁。研究中，除开AD本身的影响，安慰剂组5名患者发生了7次严重不良事件，而单抗组只有1次（一患者可能因意外受伤发生面部骨折）。另外，单抗治疗组发生皮肤感染率更低（单抗组5%v.s安慰剂组20%）。研究未发生死亡的情况。

4项研究中Dupilumab有效性的关键指标

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年，《新英格兰医学杂志》发表了一篇题为《Dupilumab与安慰剂治疗特应性皮炎的2项3期临床研究》。此2项独立的临床研究分别为SOLO1及SOLO2，分别在北美、欧洲及亚洲开展的多中心、随机、安慰剂对照、双盲和平行设计的研究。SOLO1及SOLO2分别纳入及名18岁以上的中重度AD患者。研究的解决指标为治疗16周时研究者总体评分（IGA）为0或1（皮肤完全或几乎完全修复）、IGA评分下降2分或更多的比例。SOLO1研究中，隔周一次使用dupilumab的患者中有85名（38%）的患者达到结局终点，每周一次的有83名（37%）的患者达到。对照组有23名患者（10%）达到终点（p0.）。SOLO2的研究结果与SOLO1类似。另外，2项目研究中，使用单抗患者湿疹面积和严重度指数从基线值提到75%及以上的患者比例显著高于安慰剂组。而且，单抗治疗组患者瘙痒、焦虑或抑郁以及生活质量都得到明显改善。总体上，单抗治疗组不良反应发生率与安慰剂组类似，严重的不良事件以及导致治疗中断的事件均较为少见。

新英格兰Dupilumab临床研究主要及关键次要结局指标

年，Andrew等人《Dupilumab联合局部糖皮质激素在中重度特应性皮炎的长期管理：一项一年、随机、双盲、安慰剂对照的3期临床研究》在柳叶刀杂志发表。名中重度并且使用局部激素无法控制的AD患者随机分配至每周一次dupilumab联合局部激素组，名患者分配至每2周一次dupilumab联合局部激素组，名分配至安慰剂联合局部激素组。名患者（上述三组分别有名，89名，名）评价52周治疗的有效性。在第16周，接受dupilumab联合局部激素达到研究者总体评分（IGA）为0/1的比例相对安慰剂组更高（分别为39%，39%vs12%，p0.），EASI-75（湿疹面积和严重程度较极限改善75%）的患者比例也更高（分别为64%，69%vs23%），52周的结果类似。安全性方面，dupilumab两组间的不良事件发生率相似，但低于安慰剂组。未发现明显的实验室检查异常。Dupilumab组患者更容易出现注射局部反应以及结膜炎，均为轻或中度反应。总体来说，dupilumab长达一年的治疗是显效的，而且安全性良好。

52周治疗中重度AD的EASI-75以及皮炎瘙痒评分改变

参考文献

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