北大疱病点评疱疹样皮炎和乳糜泻增加患

写在前面的话

年，皮肤科权威杂志JournalofInvestigativeDermatology（JID/皮肤病学研究）刊登了一篇名为DermatitisHerpetiformisandCeliacDiseaseIncreasetheRiskofBullousPemphigoid，中译名为“疱疹样皮炎和乳糜泻增加患大疱性类天疱疮风险”。今天，我们就来一起学习本篇文献。（JInvestDermatol.;(3):-.）

本篇推送主要为皮肤科专业人士制作，患者朋友可直接阅读文末“致患者的话”。

前言

大疱性天疱疮(BP)和疱疹样皮炎(DH)皆是自身免疫起源的表皮下水疱性皮肤病。两种疾病瘙痒都很严重，但在BP中常存在紧张性大疱，而在DH中，主要表现为因抓挠而易破的丘疱疹。BP相对罕见，发病率介于2.5~43人/百万人之间，并且主要影响老年人，通常出现在80岁左右。相比之下，DH通常发生在年轻人当中。芬兰的一项队列研究显示诊断时平均年龄为43岁，一项针对美国位DH患者的研究显示诊断时平均年龄为49岁。在过去的几十年中，来自世界各地的研究估计出DH的发生率为11.2~75.3/每10万人。（?编者按：中国BP发生率远远高于DH。）有趣的是，DH的发生率随时间下降，而BP的发生率却在增加。

皮肤基底膜区的胶原蛋白XVII（BP）自身抗体是BP发病机制的核心。DH被认为是皮肤形式的乳糜泻（CD），麸质的摄入导致产生针对表皮酶转谷氨酰胺酶3的自身抗体。直接免疫荧光（DIF）在两种疾病中有诊断作用：在BP中，DIF显示真皮表皮交界处线性沉积IgG和/或补体C3，而DH中DIF显示乳头状真皮中存在颗粒状IgA沉积。在BD和DH中，诊断是基于DIF的发现、临床表现以及组织病理学和血清学指标（包括BP-NC16AELISA和盐裂皮肤的间接免疫荧光分析）的综合。在BP中，典型的临床表现是瘙痒和大疱，也可能出现湿疹和/或荨麻疹。DH的临床表现包括瘙痒性丘疹和丘疱疹，但有时由于抓挠而仅在四肢的伸侧，臀部、头皮、膝盖和肘部上形成对称的异常排列。

BP的治疗包括口服和局部皮质类固醇激素，并经常加用抗炎药物甚至其他免疫抑制剂作为辅助治疗或单独使用。DH的管理以终生无麸质饮食为中心。然而，由于氨苯砜对瘙痒有快速作用，因此氨苯砜经常用于治疗的开始以及无麸质饮食但症状持续的患者。

众所周知，神经系统疾病与BP相关，精神病、银屑病、高血压、血液系统恶性肿瘤和糖尿病也被报告为BP合并症。DH与I型糖尿病、甲状腺疾病和其他自身免疫性疾病有关。此外，不坚持无麸质饮食的DH患者似乎罹患淋巴瘤的风险较高。

DH演变为BP的许多病例报告已经发表，但目前尚缺乏更详尽研究。本研究的目的是在芬兰全国性注册管理机构的病例对照研究中评估DH作为BP的危险因素。

01

结果

患者和对照组的特征

在芬兰卫生保健登记系统的数据库搜索了年至年间诊断为BP的例患者的数据。本分析采用了例这些年间被诊断为BP的患者的数据。总共检索出例基底细胞癌(BCC)患者，并随机选择例患者按年龄，性别和诊断年份与BP人群进行匹配，比例为4：1。由于某些BCC对照药物的报销数据不完全可用，因此有名BP患者比预期的四个匹配对照少。BP组和对照组的特征列于表1。

诊断为DH或CD后出现BP的风险，诊断与用药之间的时间间隔

在BP组中发现了41名(1.2％)诊断过DH的患者，而在BCC组中只有7名(0.1％)。BP组中有34人(1.0%)、对照组中有53人(0.4%)诊断过CD。在研究人群中，在同时患有DH及BP的患者中有12名(29％)也患有CD。

CD患者的BP患病风险比无CD的患者高两倍。值得注意的是，DH患者的BP风险升高了22倍(表2)。性别差异无统计学意义，尽管男性发生DH后发生BP的风险高于女性(表3)。

在患有DH的患者中，诊断为BP时的平均年龄为68.8岁，在没有DH的BP患者组中为76.7岁。BP组在诊断DH时的平均年龄为64.9岁，而BCC组为65.6岁。诊断DH与诊断BP/BCC之间的平均时间间隔分别为3.3年和10.0年，而诊断CD与诊断BP/BCC之间的平均时间分别为4.9年和7.2年。

二肽基肽酶-4抑制剂类糖尿病药物，尤其是维格列汀，最近已被描述为BP的危险因素。在诊断为BP或BCC之前的2年中，BP或BCC组的DH患者均未接受过二肽基肽酶4抑制剂，而BP组中只有1名之前诊断CD的患者曾使用过二肽基肽酶-4抑制剂类。

02

讨论

这项对芬兰BP患者的研究表明，DH与BP之间存在很强的联系。以前的BP合并症研究均未分析DH和CD。DH和BP都是相对罕见的疾病，因此需要大量的研究人群才能发现两者之间的任何关联。而且，DH和CD在芬兰比在世界上几乎其他任何地方都更为普遍，这有助于本研究发现这些关联。

DH的临床表现和DIF表现很容易与BP区别开来，但是也曾报道过临床表现和免疫荧光结果重叠的病例报告。例如，Ameen等人描述了一名患者，该患者患有瘙痒性疱疹，其DIF显示IgA和C3在真皮乳头内沉积。该患者对无麸质饮食和氨苯砜治疗反应良好，但11年后出现了于之前明显不同的水疱，DIF在基底膜区显示IgG和C3以及在真皮乳头中出现纤维状IgA染色。表位扩散可以解释这种情况。在表位扩散现象中，除了优势表位之外，还对一种或多种其他表位产生了免疫反应。据报道，表位扩散通常在诊断BP后的头3个月内发生，并且与疾病的严重程度有关。就本研究而言，表位扩散是DH与BP之间联系的一种可能免疫机制，但不幸的是，由于这是一项基于注册表的研究，因此研究者无法获得DIF的发现或DH患者的血清样本，因此，研究者无法证实或反驳这一假设。

BP和DH的遗传易感性已与某些HLA等位基因相关。HLA-DQB1*可表现在各种族BP患者中。DH和CD的易感性与HLA-DQ2和DQ8型有关。但是，目前尚不知道HLA类型在DH和BP之间的关联中的任何意义。

在本研究中，从DH诊断到BP诊断的平均时间为3年，而CD与BP诊断之间的平均时间为4.9年。在研究者最近的神经和精神病合并症研究中，在BP诊断之前先诊断为痴呆、多发性硬化或精神病，平均间隔为3、12和7~11年。在韩国的3,名BP患者队列中，痴呆，帕金森氏病和癫痫先于BP发生了3、4和2年，类风湿关节炎发生在BP发生前5年。在韩国，银屑病和BP诊断之间的平均时间为3年，但以色列的一项最新研究报告说，银屑病和BP诊断之间的平均间隔非常长，为25年。值得注意的是，在本研究中，后来发展为BP的患者在DH诊断时的平均年龄为64.9岁，而在~年期间芬兰的DH诊断时的平均年龄为49岁。这表明，当治疗患有瘙痒或其他皮肤症状的迟发性DH患者时，医师应警惕BP的可能发展。

本研究的局限性来自基于注册表的研究环境。由于研究者使用的数据是由注册表定期收集的，因此研究者无法确定所有报告的BP和DH病例均已通过免疫学方法确认。此外，研究者无法获得有关疾病实际发作、诊断测试结果或患者样本的信息。因此，研究者不能完全排除BP患者中天疱疮的其他变异体的存在。但是，医院的皮肤科进行的DH和BP的诊断，因此可以认为记录的诊断是可靠的。

总而言之，研究者报告了DH和BP之间的关联。增进我们对BP合并症的了解，可能有助于我们理解导致BP皮肤免疫耐受性破坏的过程。

致患者的话

这篇文章的主旨在于，大疱性类天疱疮与疱疹样皮炎以及乳糜泻之间是有联系的，这可能是疱疹样皮炎及乳糜泻导致了免疫系统对于皮肤的识别紊乱，导致了皮肤的损害。但以上研究主要是在芬兰人当中进行的，研究结果具有人种差异，国际数据仅用于学术分享，对中国人群仅供参考。据我们观察，中国人乳糜泻和疱疹样皮炎的发生率极低，但随着人口老龄化，大疱性类天疱疮的发病率较高，是最常见的自身免疫性大疱病。

人体是一个非常缜密的结构，自身免疫性疾病的发生机制尤为复杂，不同疾病之间也联系万千。研究者希望可以通过研究不同疾病之间的联系，为大疱性类天疱疮的诊断和治疗提供新的思路。

制作：陈丹阳医师

审校：王明悦副主任医师、副教授

图片来自原文

北大疱病

想了解更多关于天疱疮，类天疱疮以及挂号、就医的资讯吗？

长按识别左边

• 上一篇文章： 花露水用错危害生命四大误区你中招了吗正
• 下一篇文章： 没有了