专业知识犬异位性皮炎是时候重新制定

本文译自VeterinaryDermatology杂志年3月份发表一篇编辑部社论，文章深入浅出分析了当前各种用于治疗犬异位性皮炎的药物，以及为什么要提出一种新的治疗策略。随后年6月份JAVMA杂志也发表了一篇《犬异位性皮炎的发病机制、诊断和治疗更新》，后续我们也将会摘取重要部分翻译分享给大家。

在认识到异位性皮炎(AD)是犬的一种常见过敏性皮肤病十多年以来，治疗主要依赖于口服而不是注射糖皮质激素。当“时机合适时”，会采用过敏原免疫疗法(AIT，又称脱敏疗法)来减少对糖皮质激素的需要，因为糖皮质激素可能引起很多副作用。直到年，钙调神经磷酸酶抑制剂环孢素(Atopica,礼来动保)成为首个批准专门用于治疗犬异位性皮炎的免疫调节剂。年，含有氢化可的松醋丙酯的喷剂皮乐美(维克)成为第二个批准用于过敏性皮肤病的药物。最近，年，奥拉替尼(爱波克，硕腾)是第一种可用于治疗犬异位性皮炎的JAK激酶抑制剂，几年后，另一种JAK抑制剂才被批准用于治疗人异位性皮炎。最后，年，第一种单克隆抗体，白介素31单抗lokivetmab(赛脱敏，硕腾)，批准用于犬异位性皮炎。

年，国际犬异位性皮炎专家组发表了第一份关于该病治疗的共识指南。随后年，在国际动物过敏性疾病委员会(ICADA)的指导下，更新了该指南。两份指南都在三种临床情形的框架下，给出了相应的治疗建议：犬异位性皮炎急性发作的治疗、慢性阶段的治疗、预防临床症状复发的措施。在这些论文中，在治疗急性或慢性异位性皮炎时，最主要根据预期临床起效所需的时间来选择药物。虽然急性和慢性阶段都建议使用糖皮质激素和奥拉替尼，环孢素只建议用于治疗慢性异位性皮炎。

正如最近人医中该病研究的发现，以及不同犬品种的临床表现多变，犬异位性皮炎很可能不是一种单一疾病，而是有不同临床和分子内型/表型的一种综合征。而且，异位性皮炎患犬可能会在不同皮肤区域同时出现急性(如红斑)和慢性(如斑块、苔藓样变、色素过度沉着)皮肤病变。由于当前的犬异位性皮炎指南没有提到如此高度多变的临床表现，当犬同时有急性和慢性异位性皮肤病变时，关于如何选择药物就会出现困惑。

然而，虽然这些指南帮助规范了犬异位性皮炎的治疗，但是它们在选择药物时都没有考虑一个重要指标：药物的作用方式或目标炎症程度。

当前研发小分子或生物制剂用于治疗人或犬异位性皮炎的趋势是一种“靶向治疗”，源于人们圣杯追寻式的热情，希望能够找到一种终极分子或受体，阻断它便能控制所有临床症状。不幸的是，这一策略没有考虑到异位性皮炎并不是由某一分子或单一类型的炎性细胞的激活导致的单一疾病!!实际上，它是一种复杂的免疫级联反应，并且不同病变处于不同阶段，而且很可能不同个体的情况都不相同，尤其是当犬有不同基因来源时(例如不同品种的犬)。

由于这种复杂的炎症反应涉及至少一打激活细胞和大量介质，现代的“狭窄”靶向单一分子或受体(例如抑制一种细胞因子的单抗)治疗方式大多数时候不太可能有效治疗大多数动物。实际上，抑制的靶目标可能不是致病原因，用药时皮肤病变或瘙痒可能是其他介质导致的！相反，大多数时候使用具有广泛抗炎作用的药物可能会有效，但是它们的广泛抗炎作用有更高的免疫抑制风险。

在当前所有可用于治疗犬异位性皮炎的药物中，糖皮质激素和环孢素具有广泛抗炎作用，而另一端，IL-31抗体lokivetmab和H1受体反向激动剂抗组胺药都是以单一介质为靶目标的药物。而奥拉替尼会阻断一些(非全部)异位性皮炎相关细胞因子与受体结合后的信号传导，它可能会带来两波抗炎作用，因为信号下游的级联反应被阻断；因此，我们将这些JAK抑制剂分类在抗过敏剂量下有“半广泛”抗炎作用。

不用“起效时间”来选择犬异位性皮炎的治疗药物，我们提出根据药物的“抗炎范围”来决定使用哪种药物。在我们提出的新版治疗方案中，含有两个阶段。

异位性皮炎阶段I的治疗，称为“积极治疗”，指犬有急性和/或慢性皮肤病变(和瘙痒)时，目标是达到临床缓解(图1)。积极治疗期，由于一些临床症状经常是因为过敏原持续刺激以及涉及大量介质和细胞的复杂炎症反应导致的，至少理论上，使用快速起效和具有广泛抗炎作用的药物会有好处。因此，我们的首选几乎总是糖皮质激素。开始治疗时，使用口服短效糖皮质激素比外用糖皮质激素更加合理，因为研究表明异位性皮炎犬的外观正常皮肤微观下也有炎症，而且如果没有明显病变，也不太可能需要治疗这些区域。然而，如果皮肤病变严重发炎或有明显的苔藓样变，最好在全身性给药时，同时使用外用糖皮质激素。

图1阶段I：积极治疗=达到临床症状消失。

当皮肤炎症消退至比较轻微时，为了避免长期口服糖皮质激素，可以考虑用JAK抑制剂来替代糖皮质激素(图1)。这种糖皮质激素到JAK抑制剂的转变的一个可能有点是，后期降低奥拉替尼剂量时可以预防瘙痒复发。实际上，开始给予奥拉替尼后，皮肤中仍然会分泌促过敏细胞因子，如果之前或同时给予糖皮质激素，可以抑制这些细胞因子的转录。当然，如果首次治疗时犬的病变很轻微，另一种合理的治疗方式是使用奥拉替尼，单用或联用外用糖皮质激素来扩大其抗炎作用。

虽然当前的治疗理念是快速递减糖皮质激素以便减少副作用，但实际上我们应考虑“更强效更长时间”治疗来达到临床症状的稳定和完全消失。这个策略的目标是达到眼观正常的皮肤中只有极少的炎症残留，如果还有炎症就减量会导致快速复发。

当动物持续数周没有临床症状时，就到了第二阶段(阶段II)的异位性皮炎治疗，称为“预防治疗”，目标是预防发作(图2)。

图2阶段II：预防治疗=预防复发

不用说，任何过敏性疾病的最佳预防措施总是避免接触过敏原和其他刺激症状复发的因素。阶段II也是适合考虑脱敏治疗的时间。

如果需要在阶段II开始犬异位性皮炎的治疗，可以考虑外用糖皮质激素和注射生物制剂如赛脱敏(图2)。

预防性外用糖皮质激素治疗指不管是否还能看淡病变，在原先出现病变的位置每周连续两天使用外用糖皮质激素。这种治疗的目标是通过定期抑制残留的亚临床皮肤炎症，预防疾病的复发。最近一项实验研究证实了预防性使用外用氢化可的松醋丙酯喷剂(皮乐美)在异位性皮炎犬中的预防作用，与安慰剂相比，预防性使用皮乐美后，症状消失至复发的中位时间增加近4倍，而且没有任何副作用。虽然目前没有经常推荐这种预防性外用糖皮质激素疗法，但显然这种预防性治疗方式是值得更多

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