细说白蛋白紫杉醇不良反应的管理

适应症

广泛的临床应用

美国FDA批准白蛋白紫杉醇用于治疗联合化疗失败的转移性乳腺癌或辅助化疗后6个月内复发的乳腺癌、局部晚期或转移性非小细胞肺癌的一线治疗、转移性胰腺癌的一线治疗。除此之外，日本还批准其用于转移性胃癌的二线治疗。基于广泛的临床运用及优异的疗效，NCCN指南推荐白紫用于转移性乳腺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、膀胱癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、黑色素瘤等疾病的治疗。

临床白蛋白紫杉醇不良反应的发生情况

乳腺癌

CAO12:白蛋白紫杉醇对比传统溶剂型紫杉醇治疗转移性乳腺癌三期临床试验中，实验组3级中性粒细胞减少发生率为25%，4级中性粒细胞减少发生率为9%，3级非血液学不良反应发生率如下：感觉神经病变发生率为10%，疲劳发生率为8%，肌痛发生率为7%，水肿发生率为3%，4级非血液学不良反应均不足1%。

非小细胞肺癌

CAO31:白蛋白紫杉醇对比溶剂型紫杉醇治疗转移性NSCLC一线治疗三期临床试验中，实验组中3级中性粒细胞减少发生率为6%，4级为2%，3级贫血发生率为4%，3级非血液学不良反应发生率均不足1%，无4级非血液学不良应。

胃癌

ABSOLUTE试验:白紫联对比溶剂型紫杉醇二线治疗晚期癌的三期临床试验中，单周方案组3级以上中性粒细胞减少发生率为41%,外周感觉神经病变发生率为2%，粒细胞减少性发热的发生率为3%，其余不良反应发生率不足1%

结合临床实际运用情况，白蛋白紫杉醇的不良反应主要集中在中性粒细胞减少，感觉神经病变，偶见疲劳、肌肉痛/关节痛、水肿、皮疹等不良反应。

不良反应处理

中性粒细胞减少

●在mg/m2每3周用药组，ANC最低值常出现在第1周，恢复至基线的时间常为第3周●在mg/m2每周用药组，ANC最低值常出现在第2周，恢复至基线的时间常为第4周

●在患者中性粒细胞数恢复至0/mm3且血小板数,/mm3时，可继续给药●治疗期间如出现重度的中性粒细胞减少(低于/mm3达7日或更长时间)，应在后续治疗时应将剂量减到mg/m2●如再次出现上述重度中性粒细胞减少则应再将随后的剂量进一步减到mg/m2

●患者治疗前如患者外周血中性粒细胞数低于0/mm3,不应给予本药治疗，可考虑运用升白药缓解

皮肤不良反应的处理

皮肤症状多在开始的几个疗程用药后2-3天出现，通常在数天后能自行缓解或仅需对症处理。

轻度皮疹：一般无需减量，无需干预

●可局部使用复方醋酸地塞米松软膏(皮炎平)、氢化可的松软膏●对皮肤干燥伴瘙痒者，可予薄酚甘油洗剂(每天2次)或苯海拉明软膏涂抹瘙痒局部●2周后再次评估，若情况恶化或无明显改善则按中度毒性处理。

中度皮疹：有瘙痒或其他伴随症状，局部皮损50%体表面积，但主观症状轻，对日常生活影响不大

●局部使用氢化可的松软膏、红霉素软膏等，并口服氯雷他定。皮肤干燥伴瘙痒者，可予苯海拉明软膏。有自觉症状者应尽早口服米诺环素●2周后再行评估，若情况恶化或无明显改善则按重度毒性处理。

重度皮疹：严重而广泛的皮损，伴有疼痛、疤痕性毁容≥50%体表面积，或发生广泛性表皮剥脱、溃疡性或大疱性皮炎，或主观症状严重，较大程度影响日常生活

●干预措施基本同中度皮疹，但药物剂量可适当增加●必要时可予冲击剂量的甲泼尼龙(甲强龙)●可暂时停药，待皮疹改善后继续用药，也可按说明书减量●若合并感染，则选择合适的抗生素(如头孢呋辛)进行治疗●若2-4周后不良反应仍未充分缓解，则考虑暂停用药或终止治疗。

神经毒性

●一般1级或2级周围神经毒性不需调整剂量，出现3级周围神经毒性需要停止治疗，直到恢复至2级或小于2级，并在后续治疗中应将剂量减到mg/m2●如再次出现上述重度感觉神经毒性则应再将随后的剂量进一步减到mg/m

疼痛

关节痛、肌肉骨骼痛、肌肉痛等疼痛通常在给药2-3天后出现，几天后恢复，为一过性。可考虑自行缓解或对症处理，依据疼痛分级，运用阿片类药物或非甾体类止痛药治疗。

放射性肺炎的处理

白紫同步治疗非小细胞肺癌时、少量病人会出现放射性肺炎，可采取以下防治方案

一、糖皮质激素治疗

1、急性期：泼尼松40-60mg/d口服或1mg/kg/d,症状改善后逐渐减量10-15mg/d,总疗程3-8周

2、重症：甲泼尼松龙40—mg／d静滴症状缓解后逐渐量改为口服甲泼尼松龙或泼尼松。急速对放射性肺纤维化(慢性放射性肺损伤)效果差。

二、对症支持治疗

1、吸氧

祛痰和支气管扩张剂的应用，以保持呼吸道通畅，是对缺氧和呼吸困难的对症处理

2、抗生素的应用

放射性肺炎是一种淋巴细胞性肺炎，其病因不是细菌感染。在没有合并感染时，抗生素的应用仅仅是作为预防用药。当合并细菌感染时，可以依据细菌种类和药敏试验结果选择抗生素

3、氨磷汀

有机硫代磷酸、放射时肺的保护剂。它可使实验组小鼠照射后血浆TGF-B1水平显著减低

水肿

如果患者的症状并不是很严重，那么不用过于担心，只要注意饮食的调理，一般一周左右即可自动的消退；如果患者症状严重，需要补充白蛋白治疗，或者输血浆，同时应用利尿药物，如螺内酯，氢氯噻嗪等利尿药物治疗；如果联合了大剂量的顺铂，卡铂等药物，需要大量输液进行水化，这些都会引起水肿。这种情况可以给予甘露醇，速尿等脱水药物治疗。

乏力

是否降剂量需要先权衡治疗利弊，如果可以耐受则不需要减量；如果不能耐受需要调整剂量，可以参照原研药FDA说明书中推荐，由mg/m2依次减量梯度为mg/m2以及75mg/m2。

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